抑郁症作为一种全球性的神经精神疾病，其高发病率、高复发率及严重的社会功能损害，使其成为公共卫生领域的重大挑战。尽管现有治疗方法多样，但疗效有限、起效延迟及明显副作用等问题依然突出。近年来，氧化应激与神经炎症在抑郁症发病机制中的作用日益受到重视，为开发新型抗抑郁药物提供了新的视角。纳米技术作为一种新兴的跨学科领域，为药物递送和治疗提供了全新的工具。金属纳米笼（AuNCs）因其独特的物理化学性质，如优异的生物相容性、可控的药物释放能力及良好的光热转换效率，在药物递送和疾病治疗中展现出巨大潜力。通过将抗抑郁药物与纳米材料结合，可以实现药物的精准递送和长效释放，提高治疗效果并减少副作用。
2025年10月同济大学医学院团队在《ACS Nano》（IF：16.1）发表了题为S N-Acetylcysteine-CappedTLQP21-Containing Au Nanocages Alleviate Depression in Mice的研究文章。研究团队开发了一种负载具有神经免疫调节功能的VGF衍生肽TLQP21的抗氧化纳米颗粒，该纳米颗粒在进入氧化应激状态细胞后释放N-乙酰半胱氨酸与TLQP21，能有效缓解慢性不可预测温和应激模型小鼠的抑郁样行为，并显著改善脑部氧化应激状态。
TNNC的制备与表征
TNNC的制备主要包括金纳米笼的合成、NAC包覆及TLQP21的封装三个步骤。研究人员通过多种技术手段对TNNC的理化性质进行了表征。透射电子显微镜（TEM）和扫描电子显微镜（SEM）观察显示，TNNC具有均匀的纳米笼结构，水合粒径为49.0 nm，多分散指数为0.138。拉曼光谱分析证实NAC分子成功锚定在金纳米笼表面。此外，TNNC在体外表现出优异的抗氧化性能，能够有效清除羟基自由基和氮中心自由基。
TNNC缓解CUMS小鼠的抑郁样行为
为评估TNNC的抗抑郁作用，研究人员建立了慢性不可预测温和应激（CUMS）小鼠模型，模拟人类抑郁症的临床表现。经过3周的CUMS程序干预后，小鼠表现出明显的抑郁样行为，如悬尾实验和强迫游泳实验中不动时间延长。给予TNNC处理后，小鼠的抑郁样行为得到显著缓解，表现为不动时间缩短和总体活动性增加。相比之下，单独给予NAC或NNC处理的小鼠则未表现出明显的抗抑郁效果。
TNNC减轻氧化应激和神经元损伤
进一步研究显示，CUMS小鼠海马体中的ROS水平显著升高，伴随着线粒体膜完整性受损和突触前膜囊泡数量减少。给予TNNC处理后，小鼠海马体中的ROS水平显著降低，线粒体膜完整性得到恢复，突触前膜囊泡数量增加。此外，高尔基染色结果显示，TNNC治疗能有效修复CUMS小鼠海马区神经元树突分支受损和树突棘数量减少的现象。这些结果表明，TNNC通过减轻氧化应激和神经元损伤，发挥抗抑郁作用。
TNNC调控小胶质细胞的激活状态和突触修剪功能
小胶质细胞作为中枢神经系统内的免疫细胞，在神经炎症中发挥关键作用。研究发现，CUMS小鼠海马体中小胶质细胞过度激活，表现为Iba1⁺小胶质细胞数量增加和形态改变。给予TNNC处理后，小鼠海马体中小胶质细胞的激活状态得到显著抑制，表现为Iba1⁺小胶质细胞数量减少和形态恢复。此外，免疫荧光染色结果显示，TNNC治疗能显著减少小胶质细胞对突触结构的吞噬作用，从而缓解突触丢失和神经元功能障碍。
TLQP21通过靶向C1qR和C3aR1调控小胶质细胞活性
机制研究表明，TLQP21作为VGF的衍生肽段，通过靶向补体C1q受体（C1qR）和C3a受体1（C3aR1），调控小胶质细胞的活性。在氧化应激条件下，TNNC中的NAC被消耗以降低ROS水平，促使TLQP21释放。释放的TLQP21通过激活C1qR和C3aR1受体，抑制小胶质细胞的异常激活、过度突触修剪及炎症反应。具体而言，TLQP21通过C1qR-嘌呤受体通路抑制小胶质细胞的迁移和吞噬功能；通过C3aR1通路缓解小胶质细胞的炎症反应。
结论与展望
本研究成功开发了一种基于金纳米笼的纳米药物——TNNC，该药物通过封装具有神经保护作用的TLQP21肽，并利用NAC封堵金纳米笼表面的孔洞，实现了对氧化应激和神经炎症的双重调控。实验结果表明，TNNC能够显著缓解CUMS小鼠的抑郁样行为，减轻氧化应激和神经元损伤，抑制小胶质细胞的过度激活及炎症反应。这些发现为开发新型抗抑郁药物提供了新的思路和策略。未来研究可进一步探索TNNC在其他动物模型及临床试验中的抗抑郁效果，优化纳米药物的制备工艺和递送系统，提高其生物利用度和治疗效率。同时，深入研究TLQP21与其他信号通路的相互作用机制，有助于揭示抑郁症的复杂发病机制，为开发更加精准有效的治疗方法提供科学依据。