三阴性乳腺癌（TNBC）作为乳腺癌中最具侵袭性的亚型，因其缺乏特异性治疗靶点、化疗应答率低及免疫原性差，导致临床预后极差，复发率和转移倾向高。传统的治疗方法如化疗和放疗虽有一定疗效，但受限于全身毒性和耐药性问题，难以显著改善患者预后。近年来，铁死亡（Ferroptosis）作为一种新发现的受调控细胞死亡形式，因其依赖铁离子介导的脂质过氧化反应，在TNBC治疗中展现出巨大潜力。然而，如何有效诱导铁死亡并克服肿瘤微环境中的氧化抵抗，仍是亟待解决的科学难题。
2025年8月重庆医科大学基础医学院联合重庆市中医院团队在生物医学1区杂志《Theranostics》（IF：13.3）上发表了题为Injectable SF-platform orchestrates GPX4-targeted ferroptosis-autophagy-immunogenic circuit for overcoming oxidative resistance in triple-negative breast cancer的研究文章。研究团队创新性地提出“局部GPX4抑制剂”概念，构建了一种可注射磁性温敏丝素蛋白水凝胶平台（IMSFs），结合时序控制的TAT-Beclin1多肽递送系统，旨在通过局部诱导铁死亡、协同自噬与免疫激活，构建一个自我放大的“铁死亡-自噬-免疫”级联回路，从而实现高效、低毒的TNBC治疗。
IMSFs平台的构建与表征
研究团队采用两步法合成了含有磁性纳米粒子（Fe₃O₄）和索拉非尼（Sorafenib，SOR）的丝素蛋白-透明质酸（SF-HA）复合水凝胶，即IMSFs。该水凝胶通过蛋白质-多糖相互作用形成生物模拟细胞外基质支架，具有良好的结构稳定性和生物相容性。通过扫描电子显微镜（SEM）、能谱分析（EDS）等手段对IMSFs的形貌和元素分布进行了表征，结果显示Fe₃O₄和SOR粒子在水凝胶中均匀分布。此外，IMSFs还表现出良好的磁热响应性和药物控释性能，能够在交变磁场（AMF）作用下实现局部温和热疗（42-45°C）和药物释放。
铁死亡诱导机制的探索
研究团队通过定量PCR、Western blot和免疫共沉淀等技术，深入探讨了IMSFs平台诱导铁死亡的分子机制。结果显示，在AMF作用下，IMSFs通过释放Fe²⁺/Fe³⁺离子催化Fenton反应，生成大量活性氧（ROS），同时释放SOR抑制系统Xc⁻/GSH/GPX4抗氧化通路，导致细胞内脂质过氧化物积累，从而触发铁死亡。特别是，SOR通过激活AMPK-Beclin1-SLC7A11轴，抑制SLC7A11表达，进一步削弱GPX4的抗氧化能力，加剧铁死亡进程。
自噬与铁死亡的协同作用
为了放大铁死亡的疗效，研究团队创新性地引入了TAT-Beclin1多肽，通过时序控制的方式，在IMSFs诱导铁死亡后增强自噬。自噬的激活不仅没有削弱铁死亡，反而通过增强脂质过氧化物的降解和免疫原性细胞死亡（ICD）的触发，放大了铁死亡的抗肿瘤效果。这一发现挑战了传统观念，即自噬通常被视为一种细胞保护机制，可能抑制铁死亡。研究表明，在特定条件下，自噬与铁死亡可以协同作用，共同促进肿瘤细胞的死亡。
免疫激活与抗肿瘤效果评估
研究团队通过体内外实验评估了IMSFs平台结合TAT-Beclin1治疗对TNBC的免疫激活和抗肿瘤效果。结果显示，该治疗方案显著增加了肿瘤内CD8+T细胞的浸润，促进了树突状细胞（DCs）的成熟和活化，并触发了强烈的免疫应答。此外，该治疗方案还显著抑制了肿瘤生长和肺转移，提高了小鼠的生存率。这些结果表明，IMSFs平台结合TAT-Beclin1治疗能够通过诱导铁死亡和自噬，激活机体免疫系统，实现对TNBC的高效低毒治疗。
总结：本研究通过构建可注射磁性温敏丝素蛋白水凝胶平台（IMSFs），结合时序控制的TAT-Beclin1多肽递送系统，成功诱导了TNBC细胞中的铁死亡和自噬，并激活了机体的免疫系统。这一创新策略不仅提高了治疗效果，还降低了全身毒性，为TNBC的治疗提供了新的思路和方法。未来研究可以进一步探索IMSFs平台在其他类型肿瘤治疗中的应用潜力，并优化治疗方案以提高患者的生存率和生活质量。同时，深入研究铁死亡与自噬的协同作用机制以及免疫激活的具体途径，将有助于开发更加精准和有效的抗肿瘤治疗策略。